Cowden Sendromu Nedir? Pten Mutasyonu Ile Ilişkisi, Belirtileri Ve Tedavisi

Cowden sendromu nedir? PTEN mutasyonu ile ilişkisi, belirtileri ve tedavisi​

Cowden sendromu (CS) nedir?​

Cowden sendromu (CS), PTEN genindeki bir mutasyonun neden olduğu kalıtsal bir grup bozukluk olan PTEN hamartoma tümör sendromunun bir parçasıdır. Çoklu hamartom sendromu olarak da bilinir. Hamartomlar iyi huyludur (kanserli olmayan) ve tümör benzeri büyüme gösterirler. Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu (BRR; çocuklarda teşhis edilir), Proteus sendromu ve Proteus benzeri sendromlar PTEN hamartoma tümör sendromunun bir parçası olan diğer klinik sendromlarlardır.
Cowden sendromu meme, tiroid, endometriyum, kolorektal, böbrek ve cilt gibi organların hem iyi huylu hem de kanserli tümörleri açısından yüksek risklidir. Trikilemmomlar, papillomatöz papüller gibi deri değişiklikleri ve makrosefali (kafa boyutunun normalden büyük olması) Cowden sendromunun diğer belirgin özellikleri arasındadır.

CS nasıl teşhis edilir?​

CS için tanı kriterleri karmaşıktır ve genetik uzmanları tarafından yeni bilgiler elde edildikçe tanı kriterleri sık sık güncellenir. Bazen CS'nin teşhisi zordur. Bu nedenle onkologlar, genetik uzmanlar, genetik danışmanlar ve kalıtsal kanser konusunda sertifikalı hemşireler de dahil olmak üzere kalıtsal kanser riski uzmanlarından oluşan ekipler birlikte çalışarak Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kılavuzlarında özetlenen, majör ve minör kriterler olarak adlandırılan tanı kategorilerini oluşturdular.
Aşağıda CS için genetik test kriterlerinin yanı sıra mevcut majör (ana) ve minör (küçük / yan) kriterler bulunmaktadır.

Majör kriterler:​

• Meme kanseri
• Endometriyal kanser
• Foliküler tiroid kanseri
• Çoklu sindirim sistemi hamartomları veya gangliyonöromlar
• Makrosefali
• Glans penisinin maküler pigmentasyonu (yani peniste renksiz bir alan olması)
• Mukokutanöz lezyonlar
• Biyopsi ile kanıtlanmış bir trikilemmoma
• Çoklu Palmoplantar Keratoz (Ellerde ve ayaklarda anormal kalınlaşma)
• Multifokal veya yaygın oral mukozal papillomatoz
• Genellikle verrüköz olan, siğil benzeri çıkıntılar anlamına gelen çoklu kutanöz yüz papülleri

Minör Kriterler:​

• Kolon kanseri
• Özofageal glikojenik akantoz (bir tür yemek borusu hastalığı)
• Otizm-spektrum bozukluğu
• Zeka geriliği
• Papiller tiroid kanserinin papiller veya foliküler varyantı
• Adenom, nodül veya guatr gibi tiroid lezyonları
• Renal hücreli karsinom
• Damarsal anomaliler
• Lipomlar (iyi huylu yumuşak doku tümörü)
• Tek sindirim sistemil hamartomu veya gangliyonöroma
• Testis lipomatozu

Aşağıda, Cowden Sendromlu farklı hastalara ait çeşitli cilt lezyonları görülebilir.

Cowden Sendromu PTEN mutasyonu için test kriterleri nelerdir?​

Aşağıdakilerden geçmişe sahip olan kişiler, PTEN mutasyonu için genetik test yaptırmalıdır:

• Bilinen bir PTEN gen mutasyonuna sahip bir aile
• CS için yukardaki klinik tanı kriterlerinin karşılanması
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu (BRR)
• Yetişkin Lhermitte-Duclos hastalığı (serebellar tümörler)
• Otizm-spektrum bozukluğu ve makrosefali
• İki veya daha fazla biyopsi ile trikilemmom tanısı
• İki veya daha fazla yukarıdaki makör kriterler (biri makrosefali olmalıdır)

CS’den şüphenebilmek için bir kişinin aşağıdaki maddelerden birine sahip olmalıdır;

• makrosefali olmayan 3 majör kriteri
• 1 majör ve 3 minör kriteri
• 4 minör kriteri
• CS veya BRR tanısı olan bir akraba

CS'yi daha iyi anlamak için araştırmalar devam etmektedir. CS tanısı alan kişilerin yaklaşık % 80'inde PTEN geninde bir mutasyon vardır . Kan testi ile kişinin PTEN geninde bir mutasyon olup olmadığı belirlenebilir. Bir kişinin PTEN geninde mutasyonu varsa, CS tanısı konulur.

CS sonraki nesillere nasıl aktarılır?​

Normalde her hücrede biri anneden biri babadan alınan 2 gen kopyası vardır. Cowden sendromu otozomal dominant bir kalıtım modelini takip eder ve oluşabilmesi için sadece tek bir gen kopyasında bir mutasyon oluşması yeterlidir. Bu durum gen mutasyonu olan bir ebeveynin normal geninin veya mutasyona sahip geninin bir kopyasını çocuğuna geçirebileceği anlamına gelir. Bu nedenle mutasyona sahip bir ebeveyni olan bir çocuğun kalıtım yoluyla bu mutasyonu alma şansı% 50'dir. Mutasyona sahip bir kişinin erkek kardeşinin, kız kardeşinin veya ebeveyninin de aynı mutasyona sahip olma şansı % 50'dir. Bununla birlikte, ebeveynlerde mutasyon için negatif saptanırsa (test sonuçlarında mutasyon bulunmazsa) kardeşlere yönelik risk önemli ölçüde azalır, ancak riskleri yine de ortalama bir riskten daha yüksek olabilir.
Kalıtsal kanser sendromu taşıyan ve çocuk sahibi olmak isteyen kişiler için bazı seçenekler mevcuttur. Preimplantasyon genetik tanı (PGT), in vitro fertilizasyon (IVF-tüp bebek) ile birlikte yapılan, belirli bir gen mutasyonunun aktarılmadan çocuk sahibi olmayı sağlayabilen tıbbi bir prosedürdür. Kadının yumurtaları çıkarılır ve bir laboratuarda döllenir. Embriyolar belirli bir boyuta (yaklaşık 8 hücre) ulaştığında 1 hücre çıkarılır ve söz konusu kalıtsal durum için test edilir. Ebeveynler daha sonra mutasyona sahip olmayan embriyoları kadının rahmine transfer etmeyi seçebilir. PGT, yirmi yıldan fazla bir süredir çeşitli kalıtsal kanser yatkınlığı sendromlarını önlemek için kullanılmaktadır. Bununla birlikte PGT’ye başlamadan önce finansal, fiziksel ve duygusal faktörleri dikkate alınması gereken karmaşık bir prosedürdür.

CS ne kadar yaygındır?​

CS, teşhis edilmesinin yetersiz olmasına rağmen nadir olduğu düşünülmektedir. CS'nin her 200.000 kişiden yaklaşık 1'ini etkilediği tahmin edilmektedir.
Kalıtsal kanser testi çoklu gen panellerini içerecek şekilde genişledikçe, CS gibi sendromların klasik tanımı değişebilir. Bazı bireyler PTEN geninde mutasyona sahip olabilir, ancak CS için yukarıda listelenen kriterlerin hiçbirini karşılamayabilir. Bu kişilerin kansere yakalanma konusunda aynı risklere sahip olup olmadığı bilinmemektedir.

CS ile ilişkili tahmini kanser riskleri nelerdir?​

• CS'li bir kadın için en büyük kanser riski meme kanseridir. CS'li bir kadının meme kanserine yakalanma riski yaşam boyu % 50 ila % 85 aralığında olduğu tahmin edilmektedir. Meme kanseri, CS'li kadınlarda genel popülasyona göre daha erken gelişebilir. Ayrıca diğer memede ikinci bir meme kanseri riski ve CS'li erkeklerde meme kanseri riski biraz artmıştır, ancak özel risk bilinmemektedir.
• CS'li erkek ve kadınlarda tiroid kanseri riskinin% 30 ila% 40 aralığında olduğu tahmin edilmektedir. CS'deki tiroid kanseri en yaygın olarak foliküler tiptir ancak papiller tip de olabilir.
• Böbrek kanseri geliştirme riski % 30 ila % 35 aralığındadır ve PTEN gen mutasyonu olanlar için en yüksek kanser risklerinden biridir .
• CS'li kadınlarda endometriyal kanser riski% 25 ile% 30 arasındadır.
• Kolorektal kanser riski% 5 ila% 10 aralığındadır ve genellikle genel popülasyona kıyasla daha genç yaşta ortaya çıkar.
• Melanom riski% 6'dır. Bu riski azaltmak için 20 yaşından önce güneş kremi kullanmak önemlidir. Melanom, cilt, göz ve saç rengi, güneşe maruz kalma ve bazı durumlarda kalıtsal gen mutasyonları gibi birçok faktörden etkilenir.
• CS'li kişilerde karaciğer, yumurtalık, mesane, cilt kanseri (bazal hücreli, yassı hücreli veya merkel hücreli), beyin kanseri, liposarkoom ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri gibi diğer kanser türleri de görülmüştür. CS'li kişilerde bu kanser risklerinin artıp artmadığı henüz bilinmemektedir.

CS için tarama seçenekleri nelerdir?​

Her kişi farklı olduğu için doktorunuzla aşağıdaki tarama seçeneklerini hakkında konuşabilirsiniz:

Teşhis anında:​

Her yaştan CS'li kişiler için : yıllık tiroid ultrason taraması ve yıllık cilt muayenesi.

30 yaşından itibaren:​

CS'li kadınlar : yıllık mamografi, yıllık meme emarı (2015 NCCN kılavuzuna göre), yıllık endometriyal biyopsi veya transvajinal ultrason (veya ailedeki ilk rahim kanseri yaşından 5 yıl önce).

40 yaşından itibaren:​

CS'li tüm yetişkinler : 2 yılda bir kolonoskopi ve 2 yılda bir böbrek ultrason taraması veya emar.

Önleyici cerrahi:​

CS'li Kadınlar: Profilaktik mastektomi adı verilen bir ameliyatla kanser gelişmeden koruyucu amaçla memelerin alınması düşünülebilir. Ek olarak, profilaktik histerektomi adı rahim koruyucu amaçla alınabilir.
Sürveyans (yakın tıbbi izlem), ailede belirli bir kanser teşhisi konan en genç kişiden 5 ila 10 yıl önce başlayabilir (örneğin ailenizde birine 40 yaşında teşhis konuldu ise sizin izlemleriniz 30 veya 35 yaşında başlamalı gibi), ancak yukarıda belirtilen yaşlardan daha geç olmamalıdır. Planlanmış kolonoskopilerin sıklığı, kaç polip bulunduğuna bağlı olarak artabilir.
Yeni teknolojiler geliştirildikçe ve CS hakkında daha fazla şey öğrenildikçe tarama seçenekleri zamanla değişebilir. Sağlık ekibinizle uygun tarama testleri hakkında konuşabilirsiniz.

Sağlık ekibine sorulacak sorular​

Kanser riskiniz konusunda endişeleriniz varsa, sağlık ekibinizle konuşabilirsiniz. Randevularınıza not alması için yanınızda birini getirmek faydalı olabilir. Sağlık ekibinize aşağıdaki soruları sorabilirsiniz:

• Kansere yakalanma riskim nedir?
• Kalıtsal kanser risk değerlendirmesi için nereye başvurabilirim?
• Kanser riskimi azaltmak için ne yapabilirim?
• Kanser taraması ve önlenmesi için seçeneklerim nelerdir?

Aile geçmişinizle ilgili endişeleriniz varsa ve ailenizde CS olabileceğini düşünüyorsanız, aşağıdaki soruları sorabilirsiniz:

• Aile geçmişim kanser riskimi artırıyor mu?
• Ailemde CS olabilir mi?
• Kanser risk değerlendirmesi için beni bir genetik danışmana yönlendirir misiniz?
• Genetik bir danışmanla görüşmeli miyim ?

Kaynak
1. Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. Med Genet 2000;37:828-830.

2. Min-Han Tan, Jessica L. Mester, Joanne Ngeow, et al. “Lifetime Cancer Risks in Individuals with Germline PTEN Mutations” Clin Cancer Res. 2012 January 15; 18(2): 400–407.; and National Comprehensive Cancer Network (http://www.nccn.org).